Способ обмануть gp120
увидеть комментарии (0)
03.07.2018
Читайте статью полностью: «Российские биохимики помешали ВИЧ войти в клетки за счет деградации гуано» | https://chrdk.ru/news/rossiiskie-biokhimiki-pomeshali-vich-voiti-v-kletki-za-schet-degradatcii-guano |
<... Соединение гликопротеина gp120, находящегося на наружной оболочке ВИЧ (суперкапсиде), с рецептором CD4 можно предотвратить, и на данный момент запатентовано несколько препаратов, способных это делать. Преимущество этого класса средств против ВИЧ в том, что они действуют снаружи клеток, и их способность проникать через клеточную оболочку не имеет значения. Исследователи создали несколько моделей молекул, чья структура позволяет им «обманывать» gp120, имитируя некоторые участки рецептора CD4, и тем самым мешать слиянию ВИЧ с клетками. В их основе лежат гетероциклические соединения тиазол и пиррол замкнутые структуры, включающие в себя, кроме атомов углерода, атомы азота и серы. К ним присоединены различные аминокислоты, и именно они имитируют фрагменты молекулы CD4-рецептора.
Сравнивая трехмерные модели ранее полученных веществ-«обманок» для gp120 и самого CD4-рецептора, биохимики пришли к выводу, что фрагмент этого рецептора по форме похож на эталонное соединение AWS I-169, где аргинин заменили на гуанидин. Он представляет собой небольшую молекулу и подобно аргинину включает в себя две аминогруппы. Химики синтезировали препарат-«обманку» для gp120, заменив в его молекуле аргинин на гуанидин, и протестировали, насколько легко он будет растворяться в воде и связываться с белком в составе ВИЧ.
Оказалось, что имитирующие CD4-рецептор соединения, в которых аргинин заменен на гуанидин, лучше растворяются в воде. Это важно, так как взаимодействие вируса иммунодефицита с клетками-мишенями происходит именно в водном растворе (по сути, им является вся внутренняя среда организма). Эксперименты по связыванию таких соединений с искусственными частицами ВИЧ-1 показали, что некоторые заново синтезированные вещества взаимодействуют с вирусным белком gp120 и тем самым не дают ему прикрепляться к CD4-рецепторам.
Особенно перспективным в этом отношении оказался N-(2-(2-гуанидиноацетамидо)-1-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)этил)-5-(4-(трифторометил)фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид. Его способность «обманывать» gp120 была сопоставима с аналогичным параметром для соединения AWS I-169, а растворимость в воде оказалась даже выше. Поэтому заново синтезированное соединение можно модифицировать и дальше, повышая эффективность его связывания с gp120, чтобы в дальнейшем получить средство против проникновения вируса иммунодефицита в человеческие клетки. ...>
**************************
Source: «Guanidine‐Containing Phenyl‐Pyrrole Compounds as Probes for Generating HIV Entry Inhibitors Targeted to gp120» | https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/slct.201801662 |
<... Here, we report the incorporation of guanidine moiety to replace free amine in some of those HIV‐1 entry inhibitors. Guanidine group is expected to simulate Arg59 and interact with Asp368 of the gp120 to form salt‐bridge and thus blocking the binding of HIV‐1 with the cell receptor CD4. The resulting compounds were tested against Env‐pseudotyped HIV‐1, and few of them showed low μM inhibition. The guanidines also showed higher aqueous solubility than compounds with a free amine. ...>
назад